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Titre : | Synthèse de prodrogues anticancéreuses en vue de lévaluation de leur activation bioorthogonale |
Auteurs : | Johan Danguy, Auteur ; Olivier Riant, Promoteur |
Type de document : | Travail de fin d'études |
Editeur : | Woluwe-Saint-Lambert : Haute École Léonard de Vinci, 2023 |
Langues: | Français |
Index. décimale : | TFE - Chimie |
Mots-clés: | Bioorthogonale ; Bioorganométallique ; Synthèse ; Prodrogues ; anticancéreux |
Résumé : |
La chimie bioorthogonale (Prix Nobel 2022)1 est un domaine émergeant consistant à réaliser des réactions chimiques au sein de systèmes vivants sans interférer avec les processus biochimiques existants2. Les réactions souhaitées doivent donc pouvoir se réaliser dans un milieu aqueux, à pH et température physiologique, et les réactifs utilisés ainsi que les produits formés être inertes face aux nombreux groupes fonctionnels naturellement présents dans les organismes vivants. Malheureusement, le nombre de réactions bioorthogonale possibles se trouve souvent limité par la solubilité des réactifs et des produits dans leau.
Initialement, cette discipline a été développée pour le marquage et la visualisation de molécules biologiques spécifiques afin détudier certains processus biologiques dans leur contexte naturel2. Elle a ensuite été étendue à la conception de médicaments ciblant des protéines ou des acides nucléiques in cellulo avec pour objectifs de limiter les effets secondaires et améliorer la biodisponibilité des traitements3. Cette seconde application est également étudiée en parallèle dans un autre domaine, celui de la chimie bioorganométallique. La chimie bioorganométallique étudie les réactions faisant intervenir comme catalyseur des complexes contenant un métal de transition. Les réactions de couplage4, comme celles de Tsuji-Trost, de Suzuki ou encore de Sonogashira, présentent alors un grand intérêt car elles ne sont pas naturellement réalisées pas le corps humain. Celles-ci peuvent être utilisées afin de concevoir des médicaments tel quexpliqué ci-dessus. Prenons lexemple de la réaction pallado-catalysée de Tsuji-Trost. Celle-ci est basée sur une substitution nucléophile dun groupement partant en passant par lintermédiaire π-allyle Pd(II). Le palladium est le plus couramment utilisé en raison dune part, de sa grande performance catalytique et, dautre part, de sa faible cytotoxicité liée à la nature de ses ligands2. La stéréosélectivité de la réaction dépend de la dureté ou de la mollesse du nucléophile utilisé. Lorsque celui-ci est dur, le métal du complexe est directement attaqué sous sa forme cationique alors que lorsquil est mou, il attaque la fonction π-allyle de lintermédiaire5. La réaction de Tsuji-Trost peut être utilisée dans le domaine de la chimie bioorthogonale selon le principe suivant : une prodrogue allylée capable de rentrer dans une cellule cancéreuse est mise en contact avec un catalyseur de Pd (II) préalablement introduit. Une étude antérieure au sein du laboratoire6 a en effet permis de mettre en évidence la solubilité du catalyseur à base de Palladium en milieu aqueux. Cette réaction cause la déprotection de la prodrogue menant ainsi à un réarrangement intramoléculaire qui permet de libérer le médicament souhaité : lacide 7-(diéthylamino)coumarine-3-carboxylique (DEAC). Un travail antérieur mené au sein du laboratoire (Marine Lefèvre, communication personnelle) a permis de mettre au point un procédé expérimental de synthèse dune prodrogue (R=H, Figure 2). Toutefois la molécule obtenue présente une solubilité aqueuse insuffisante rendant les évaluations in cellulo impossibles. Il savère donc indispensable de synthétiser dautres prodrogues présentant une meilleure solubilité. |
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Disponible en ligne : | Oui |
Lieu du stage : | Université Catholique de Louvain |
Département : | Chimie |
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