| Titre : | Synthèse, purification et caractérisation de composés SuFEx en vue de la préparation d’inhibiteurs irréversibles à potentiel thérapeutique |
| Auteurs : | Matteo Mariani, Auteur ; Johan Wouters, Promoteur |
| Type de document : | Travail de fin d'études |
| Editeur : | Woluwe-Saint-Lambert : Haute École Léonard de Vinci, 2023 |
| Langues: | Français |
| Index. décimale : | TFE - Chimie |
| Mots-clés: | Synthèse ; SuFEx ; Click |
| Résumé : |
Les TCI (targeted covalent inhibitors) font partie d’une classe prometteuse de molécules médicamenteuses pour le traitement des cancers, des inflammations ainsi que des maladies infectieuses. Ces médicaments sont qualifiés de non-conventionnels car ils diffèrent des inhibiteurs classiques par leur capacité à effectuer un lien covalent, irréversible, avec leur cible biologique. Ces inhibiteurs sont donc des molécules équipées d’une ogive (warhead) capable d’interagir avec un résidu d’acide aminé d’une enzyme cible afin d’engager une réponse irréversible au sein de l’enzyme et d’ainsi la désactiver de façon stable et sur le long terme.
L’origine des TCI remonte à la fin des années 1800 avec l’élaboration de l’acide acétylsalicylique (aspirine) dont le mécanisme irréversible n’a été élucidé que 170 ans plus tard. De nombreux TCI ont vu le jour à la suite du succès de l’aspirine, dont l’oméprazole (1979, reflux gastroœsophagien) et le bortézomib (2003, anti-cancéreux). De nos jours, 50 TCI ont été approuvés ou bien sont en phase de test clinique et les recherches ne cessent également d’augmenter. De nombreux composés, équipés d’une warhead caractérisée par diverses fonctions organiques, peuvent servir de TCI comme les acrylamides, les sulfones, les dérivés carbonylés ,-insaturés, les époxydes, les lactames, etc. Parmi cette diversité dans le choix d’une warhead, nous pouvons citer également les fonctions fluorosulfonates (R-SO2F) constituant les composés SuFEx (Sulfur(VI) Fluoride Exchange). Ces composés impliquent l’échange d’une liaison S-F avec un oxygène ou encore avec un azote nucléophile. Les SuFEx constituent un cadre de recherche important grâce à leur forte réactivité, leur versatilité et leur sélectivité vis-à-vis de certains résidus d’acides aminés telle une cystéine. Ce travail portera donc sur la synthèse des composés SuFEx, TCI potentiels. Ces dernières seront menées par la voie des réactions chimiques click “one pot”, voie qui est bien connue pour mener à d’excellents rendements, avec une simplicité de conditions et d’une faible quantité de sous-produits. En plus de cela, l’introduction de deux réactifs donneurs de cette fonction fluorosulfonate et l’étude de ces derniers fera également partie de ce rapport. À l’issue de ce travail, l’aspect de la nucléophilie des différentes espèces choisie a été qualifié de paramètre crucial quant à la réussite de ces synthèses. |
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| Disponible en ligne : | Oui |
| Lieu du stage : | Université de Namur |
| Département du TFE : | Chimie |
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