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Titre : | Effet de la surexpression des protéines de transport defflux sur laccumulation intracellulaire du Bictegravir |
Auteurs : | Marina Andre, Auteur ; Laure Elens, Promoteur |
Type de document : | Travail de fin d'études |
Editeur : | Woluwe-Saint-Lambert : Haute École Léonard de Vinci, 2022 |
Langues: | Français |
Index. décimale : | TFE - Biologie médicale |
Mots-clés: | Bictégravir ; Polymorphisme ; Transporteurs ABC |
Résumé : |
Le bictegravir (BIC) est un inhibiteur d'intégrase de deuxième génération qui agit sur le cycle viral du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le BIC a montré des effets indésirables tels que des maux de tête, de la fatigue et une prise de poids. L'une des hypothèses est d'étudier si les polymorphismes génétiques ont un impact sur l'efficacité du médicament et de voir si ces effets secondaires sont l'influence des polymorphismes génétiques sur la pharmacogénétique du médicament.
Pour cela, trois protéines de transport d'efflux ont été étudiées et elles appartiennent à la famille des ATP- binding cassette. Il s'agit de ABCB1, ABCC4 et ABCG2 qui sont présentes dans plusieurs compartiments du corps humain tels que les entérocytes, les hépatocytes et la barrière hémato-encéphalique. Le rôle de ces protéines est de protéger l'organisme d'une éventuelle toxicité en éjectant le médicament hors de la cellule. De plus, elles peuvent également réduire l'efficacité des médicaments en les expulsant de manière excessive. L'objectif de ce travail de fin d'études est d'étudier l'impact de variations génétiques sur l'accumulation intracellulaire du bictegravir. Certaines variantes ont été étudiées et ces variantes ont une fréquence génétique plus élevée dans certaines parties de la population et ont montré qu'elles avaient un impact sur le transport d'autres médicaments. Pour la protéine ABCB1, un haplotype fréquemment trouvé dans la population caucasienne c.1236C>T (rs1128503), c.2677G>T (rs2032582) et c.3435C>T (rs1045642) ont été étudiés. Pour la protéine ABCC4, le polymorphisme génétique sélectionné est le rs2274407 (c.912 G>T) qui est principalement représenté dans la population africaine et asiatique. Et pour la protéine ABCG2, la variation rs2231142 (c.421C>A) qui est la plus fréquente dans la population asiatique. Dans un premier temps, les plasmides exprimant chacune des protéines ont été amplifiés. Dans un deuxième temps, les plasmides amplifiés ont été transfectés dans des cellules HEK293 et maintenus en culture avec les antibiotiques respectifs pour obtenir des lignées cellulaires recombinantes stables surexprimant les transporteurs de type sauvage ou variants. La dernière étape a consisté à évaluer l'impact des variants génétiques sur l'accumulation intracellulaire de BIC. L'amplification bactérienne des plasmides codant pour ABCC4 et ABCG2 a été réussie, ils sont prêts pour la lipofection. Les résultats obtenus dans les lignées cellulaires surexprimant ABCB1 montrent que l'accumulation intracellulaire de BIC est réduite dans ces cellules par rapport aux cellules contrôles. De plus, il a été observé que le variant 3435C>T a une accumulation intracellulaire de BIC plus importante que le type sauvage (1236C>T). Les résultats confirment que le BIC est un substrat de la protéine d'efflux ABCB1 et que son efflux limite la pénétration intracellulaire qui peut être modulée par des variations génétiques. |
Accès : | Identifiez-vous avant d'accéder au document électronique |
Disponible en ligne : | Oui |
Lieu du stage : | Louvain Drug Research Institue (LDRI) and Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology (LTAP) |
Département : | Biologie médicale |
Documents numériques (1)
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